El síndrome de quilomicronemia familiar (SQF) es un trastorno caracterizado por hipertrigliceridemias severas (HTGs) originado por mutaciones en cinco genes canónicos, principalmente el de la lipoproteína lipasa (LPL). Los scores para identificar SQF presentan inconsistencias con resultados genéticos y la medición de actividad de LPL sería una herramienta diagnóstica complementaria que necesitaría estandarización de metodologías y valores de referencia (VR). El objetivo fue revisar la literatura sobre la actividad de LPL en SQF integrando hallazgos propios; en pacientes con HTGs, identificar SQF y distinguirlo de formas multifactoriales (SQM), mediante la actividad de LPL, utilizando un método de referencia y VR establecidos en este laboratorio. Se evaluaron 10 pacientes con HTGs, se los clasificó como muy probable (≥10), improbable (≤9) y muy improbable (≤8) SQF, según el score de Molin. En 22 controles normotrigliceridémicos se determinó el VR de actividad de LPL. Se midió actividad enzimática en plasma posinyección de heparina, con y sin activadores enzimáticos, y se realizaron análisis genéticos en saliva. El VR para actividad de LPL fue 33,3 (18,7-70,3) mUI utilizando el valor de 6,6 mUI (20% del VR) como criterio diferencial entre SQF y SQM. De siete pacientes con score de Moulin ≥10, cuatro presentaron genética incompatible con SQF, de los cuales dos presentaron actividad de LPL <20% y dos actividad >30%. En pacientes con score de Moulin <10 y diagnóstico genético no concluyente, la actividad de LPL fue >20%. La actividad de LPL podría diferenciar SQF y SQM, especialmente en casos sin confirmación genética; esto resalta la importancia de un laboratorio especializado.