El presente trabajo describe el diseño y la evaluación del fármaco jusvinza para tratar la artritis reumatoidea y otras enfermedades inflamatorias. El componente activo de jusvinza es un ligando peptídico modificado (APL) derivado de la proteína de estrés celular humana de 60 kDa (HSP60). Esta proteína es un autoantígeno implicado en la patogénesis de varias enfermedades autoinmunitarias. A partir de la HSP60 se predijo un epítopo de células T mediante herramientas bioinformáticas. El péptido correspondiente se modificó en un aminoácido que afecta la interacción con la molécula HLA clase II y que cambia así sus propiedades inmunogénicas. Los estudios preclínicos y los resultados de las investigaciones clínicas en artritis reumatoidea demostraron que jusvinza tiene actividad antiinflamatoria y es capaz de inducir mecanismos relacionados con la restauración de la tolerancia periférica y la homeostasis inmunológica. Además, jusvinza se reposicionó para el tratamiento de pacientes con COVID-19 que presentaban signos de hiperinflamación y contribuyó a la recuperación de éstos. Jusvinza representa un enfoque terapéutico interesante para diversas enfermedades caracterizadas por la inflamación, como las enfermedades autoinmunitarias, la COVID-19, la aterosclerosis y la diabetes.
Palabras clave: Jusvinza; Artritis reumatoidea; COVID-19; Ligandos peptídicos modificados; Citoquinas; Inflamación
Jusvinza: an immunomodulatory drug for treating inflammation
Abstract
The present study describes the design and evaluation of the drug jusvinza for treating rheumatoid arthritis and other inflammatory diseases. Jusvinza’s active component is an altered peptide ligand (APL) derived from the 60 kDa human cellular stress protein (HSP60). This protein is an autoantigen implicated in the pathogenesis of several autoimmune diseases. Starting from HSP60, a T-cell epitope was predicted using bioinformatics tools. The corresponding peptide was modified to alter its interaction with the HLA class II molecule, thereby modifying its immunogenic properties. Preclinical studies and clinical research results in rheumatoid arthritis have demonstrated that jusvinza exhibits anti-inflammatory activity and can induce mechanisms associated with restoring peripheral tolerance and immunological homeostasis. Additionally, jusvinza was repurposed to treat COVID-19 patients displaying signs of hyperinflammation, contributing to their recovery. Overall, jusvinza represents an interesting therapeutic approach for various inflammation-related diseases, including autoimmune disease, COVID-19, atherosclerosis and diabetes.
Keywords: Jusvinza; Rheumatoid arthritis; COVID-19; Altered peptide ligand; Cytokines; Inflammation
Jusvinza: um medicamento imunomodulador para o tratamento da inflamação
O presente estudo descreve o desenho e a avaliação do medicamento jusvinza para o tratamento da artrite reumatóide e de outras doenças inflamatórias. O componente ativo do jusvinza é um ligante peptídico alterado (APL) derivado da proteína de estresse celular humana de 60 kDa (HSP60). Esta proteína é um autoantígeno envolvido na patogênese de diversas doenças autoimunes. A partir do HSP60, foi previsto um epítopo de células T utilizando ferramentas de bioinformática. O péptido correspondente foi modificado em um aminoácido que afeta a sua interação com a molécula HLA de classe II, modificando assim as suas propriedades imunogênicas. Estudos pré-clínicos e resultados das investigações clínicas em artrite reumatóide demonstraram que o jusvinza apresenta atividade anti-inflamatória e pode induzir mecanismos associados à restauração da tolerância periférica e da homeostasia imunológica. Além disso, o jusvinza foi reutilizado para tratar doentes com COVID-19 que apresentem sinais de hiperinflamação, contribuindo para a sua recuperação. Jusvinza representa uma abordagem terapêutica interessante para várias doenças caracterizadas pela inflamação, incluindo doenças autoimunes, COVID-19, aterosclerose e diabetes.
Palavras-chave: Jusvinza; Artrite reumatóide; COVID-19; Ligantes peptídicos alterados; Citocinas; Inflamação
Jusvinza es un medicamento inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias, desarrollado en el Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología de Cuba para el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias (EAI) que fue específicamente diseñado a través de herramientas bioinformáticas para el tratamiento de la artritis reumatoidea (AR).
El principio activo de jusvinza es un péptido derivado de un autoantígeno asociado con varias EAI, la HSP60 (1). Esta es una proteína altamente conservada en la escala evolutiva, que aumenta su concentración bajo condiciones de estrés como las variaciones de temperatura y estímulos patológicos y/o fisiológicos (2). Esta proteína actúa como chaperona molecular y posee propiedades inmunorreguladoras que contribuyen al restablecimiento de la tolerancia inmunológica (3). Dicho principio activo pertenece a la categoría de los ligandos peptídicos modificados (APL). Estos péptidos son muy similares a los péptidos originales, pero con una o varias sustituciones en las posiciones esenciales de contacto con el receptor de las células T o con moléculas del complejo antígeno leucocitario humano clase II (HLA II). Estas sustituciones modifican la cascada de eventos necesarios para la activación de las células T CD4 y pueden inducir mecanismos reguladores de la respuesta inmunitaria (anergia, apoptosis e inducción de células T reguladoras) (4) (5) (6). La modulación de la respuesta inmunológica mediada por los APL ha sido descripta ampliamente en modelos experimentales de EAI (7) (8) (9). Sin embargo, la ejecución de ensayos clínicos con estos péptidos ha sido muy limitada (10).
El efecto terapéutico de jusvinza en la AR fue evaluado en sistemas experimentales, modelos animales y durante la ejecución de ensayos clínicos. Jusvinza aumentó la frecuencia de las células T reguladoras (Treg) en varios sistemas experimentales. Además, redujo los niveles de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleuquina IL-17 y el interferón-γ (IFN-γ) en estudios preclínicos y en ensayos clínicos de fases I y II en pacientes con AR (1) (11) (12) (13) (14) (15). Estos resultados fundamentaron que el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos en Cuba (CECMED) le concediera el registro médico para la AR, condicionado a la ejecución de una investigación clínica de fase III, la cual está en curso (16).
Por otra parte, jusvinza fue reposicionado para el tratamiento de pacientes con COVID-19 con signos de hiperinflamación bajo un “Autorizo de Uso de Emergencia” (17). Dicho tratamiento inhibió la actividad de monocitos, macrófagos y neutrófilos en pacientes graves con COVID-19. Además, disminuyó las concentraciones de IL-6, TNF-α e IL-10, así como también restableció la relación de neutrófilos/linfocitos (18) (19).
El presente trabajo tiene como objetivo brindar una actualización integral del estado de las investigaciones relacionadas con el fármaco jusvinza, la cual va desde el diseño del fármaco hasta la aplicación médica.
Los programas computacionales que permiten predecir posibles epítopos de células T presentados por las moléculas HLA II se encuentran en constante desarrollo (20) (21) (22). Dentro de ellos, está el programa Proped (23). Aun cuando la predicción de epítopos para moléculas de HLA II es en general poco efectiva, el programa Proped se considera uno de los mejores (24) (25).
A partir de la secuencia de la HSP60, con el uso del programa Proped, se identificó una nueva región entre los aminoácidos 90 y 109 con posibles epítopos de células T. Dicha región comprende 27 aminoácidos, tiene una similitud en su secuencia de 100% entre seres humanos, pez cebra, ratón, rata y mono, pero solamente tiene un 50% de homología con Mycobacterium tuberculosis. Esta secuencia fue identificada como péptido E18-3.
Los ensayos in vivo en ratones corroboraron los resultados de la predicción bioinformática, ya que el péptido E18-3 aumentó el porcentaje de células T CD4+ efectoras en estos animales (1). Sobre la secuencia del péptido E18-3 se diseñaron varios APL, con el objetivo de seleccionar uno con propiedades antagónicas respecto al epítopo nativo, que pudiera tener potencialidades terapéuticas para la AR y otras EAI. En el diseño de estos APL se tuvo en cuenta que aun cuando se realizaran cambios en sitios que pudieran ser importantes para la interacción con la molécula HLA clase II, éstos no afectaran las posibilidades de unión del péptido. Además, se consideraron algunas generalidades de aminoácidos frecuentemente encontrados en los péptidos presentados por las moléculas HLA clase II que tiene en cuenta el programa Proped (23). En la posición P1 se encuentra invariablemente un residuo aromático o hidrofóbico como: Tyr, Trp, Leu, Ile, Met y Phe. Otras posiciones importantes son P4, P6 y P9, aunque en estos casos no existen definiciones claras sobre los residuos de aminoácidos favorecidos y depende mucho del alelo específico de la molécula HLA clase II. Específicamente, en el diseño del APL que constituye el principio activo de jusvinza se sustituyó el ácido aspártico en la posición 18 por leucina (Fig. 1A).
Al inocular ratones BALB/c con el APL se comprobó que éste indujo un incremento significativo de Treg, potencialmente supresoras, en el bazo y los nódulos linfáticos. Por el contrario, el péptido original aumentó el porcentaje de células T CD4+ efectoras en dichos ratones (1). Los resultados obtenidos en los ratones BALB/c indicaron que la modificación efectuada en el péptido nativo originó un epítopo capaz de inducir Treg. Estos resultados sugirieron posibilidades terapéuticas para el APL en el tratamiento de las EAI, ya que las Treg son capaces de reducir la inflamación e inducir tolerancia inmunológica (26) (27).
Estos resultados fundamentan el principio bioquímico de la relación estructura-función, por cuanto el cambio de un aminoácido en una de las probables posiciones esenciales de contacto del péptido E18-3 con la molécula HLA II, dio lugar a un APL que fue capaz de modificar la respuesta TH1/TH17 inducida por el péptido original hacia una respuesta de fenotipo regulador, lo que confirma la relevancia de un solo aminoácido en una secuencia peptídica en la regulación de la respuesta inmunitaria.
El mecanismo de acción de jusvinza no se conoce del todo, pero el conjunto de resultados obtenidos en las investigaciones preclínicas y clínicas en AR ha brindado evidencias sobre el mismo (Fig. 1). El procesamiento y presentación del péptido (principio activo de jusvinza) por parte de las células presentadoras de antígenos (APC) a los linfocitos T autorreactivos inducen la expansión de Treg (13). Estas células pueden migrar hacia las articulaciones inflamadas y atenuar las células T autorreactivas responsables de la patogénesis de la AR, con la consiguiente reducción de los niveles del TNF-α, IL-17, el interferón gamma (IFN-γ) y los anticuerpos contra péptidos citrulinados (anti-CCP) (1) (11) (12) (15).
En los pacientes con COVID-19, jusvinza inhibe la actividad de monocitos, macrófagos y neutrófilos. Esta inhibición puede contribuir a la disminución de los niveles de IL-6, de TNF-α y de IL-10, así como al restablecimiento de los niveles normales de linfocitos en el suero de estos pacientes. Congruentemente, este péptido induce Treg en dichos pacientes. Estas células activadas migran a los sitios de inflamación y podrían reconocer de forma cruzada al epítopo original de la HSP60, que está en el tejido endotelial, inhibiendo así el daño autoinmunitario en el endotelio provocado durante la infección viral (18).
Por otra parte, recientemente se ha identificado que jusvinza inhibe la migración y sobreactivación de los neutrófilos y la NETosis in vitro (28) (29). Los neutrófilos y la NETosis están involucrados en la patogénesis de la AR y la COVID-19 (30) y de diversas enfermedades inflamatorias (31) (32).
Comúnmente el desarrollo de nuevos fármacos impone la evaluación de éstos en modelos animales para la enfermedad en cuestión. La ejecución de estos experimentos fue aprobada por los Comités de Ética de las instituciones participantes y se siguieron las pautas fijadas por organismos internacionales para la experimentación animal. Primeramente, el efecto terapéutico de jusvinza se evaluó en el modelo de artritis inducida por adyuvante (AA) en ratas Lewis (1). La similitud entre el proceso inflamatorio de la AR y el de la AA en ratas Lewis, ha convertido a este modelo animal en una herramienta útil en la evaluación de fármacos para el tratamiento de las artritis autoinmunes (33). Por otra parte, las ratas Lewis isogénicas son susceptibles para inducir en ellas varias EAI, por lo cual se consideran excelentes modelos para estudiar la inmunoterapia mediada por péptidos (34).
El tratamiento con jusvinza provocó un excelente control clínico de la AA en las ratas. La mejoría clínica en los animales fue independiente de la vía de inoculación utilizada (intradérmica o subcutánea). Contrariamente al péptido original, jusvinza indujo en el bazo de las ratas un aumento de Treg y redujo significativamente los niveles del TNF-α (1).
Las Treg tienen una función fundamental en el mantenimiento de la tolerancia periférica y la prevención de las EAI (35). En el caso de la AR, las Treg presentan un deterioro en sus funciones (36), por lo tanto, la obtención de un fármaco que induzca Treg en pacientes con AR tiene potencialidades terapéuticas excelentes para esta enfermedad.
Con el objetivo de evaluar si jusvinza podía inducir un incremento de Treg en pacientes con AR, se realizó un estudio in vitro en el cual se utilizaron células mononucleares de la sangre periférica (PBMC) aisladas de pacientes con AR. Los resultados demostraron que jusvinza indujo incrementos significativos en el porcentaje de Treg en los cultivos de las PBMC aisladas de pacientes con AR (1).
Además se demostró, en co-cultivos realizados entre células T CD4+ (efectoras) y Treg aisladas de pacientes con AR, que jusvinza aumentaba significativamente la actividad supresora de las Treg (11). Estos resultados están en correspondencia con el estudio in vivo en ratones BALB/c (1).
Por otra parte, el efecto terapéutico de jusvinza fue estudiado en el modelo de artritis inducida por colágeno (AIC). Este modelo animal es muy utilizado porque hucomparte características inmunológicas y patológicas con la AR humana, incluida la afectación articular simétrica, así como la sinovitis y la destrucción del cartílago y del hueso (37). En dicho modelo se demostró el efecto terapéutico de jusvinza cuando se aplicó sola o en unión con el metotrexato (MTX). El MTX es la droga de primera línea para los pacientes con AR. Los estudios de Lurros y William expusieron que los altos niveles de TNF-α e IL-1 que producen los macrófagos y neutrófilos que infiltran la membrana sinovial tienen un papel muy importante en la patogénesis de la AIC. Estas citoquinas contribuyen a aumentar la infiltración de células fagocíticas, que progresivamente dan lugar a la formación del pannus (38). En los ratones tratados con jusvinza o con MTX, o con la combinación de ambos, no se evidenció la presencia del pannus y los daños articulares fueron leves. Estos resultados indicaron que no se produjo una infiltración masiva de macrófagos y neutrófilos en la membrana sinovial. Esto se corresponde con la disminución de los niveles del TNF-α encontrada en el suero de los animales tratados con jusvinza, o con MTX o con la combinación, con respecto al grupo placebo (12). Neurath et al. demostraron que el tratamiento con MTX por vía intraperitoneal reducía los niveles del TNF-α y del interferón-γ (IFN-γ) en el suero de los ratones con AIC (39). Nuestros resultados coinciden con los de estos autores, ya que hubo una disminución de los niveles del TNF-α en el suero de los ratones tratados con MTX. Esta disminución está al mismo nivel que la detectada en los ratones tratados con la combinación y en los ratones sanos. Este hecho apuntó que aun cuando jusvinza se combine con el MTX, no debe causar la inmunosupresión que generan los fármacos bloquedores del TNF-α (40) (41) (42).
Adicionalmente, el efecto inmunomodulador de jusvinza fue analizado en ensayos in vitro con PBMC aisladas de pacientes con AR, que luego se estimularon durante 96 horas con jusvinza. Posteriormente, se cuantificaron los niveles de IL-17, TNF-α e IL-10 en el sobrenadante de estos cultivos mediante ensayos comerciales tipo ELISA, específicos para estas citoquinas.
Los resultados demostraron que jusvinza disminuyó significativamente los niveles de la IL-17 y no modificó los niveles del TNF-α ni de la IL-10. Estos resultados refuerzan las potencialidades terapéuticas de jusvinza para la AR, ya que la IL-17 tiene un rol fundamental en la patogenia de la AR. La IL-17 inicia la respuesta inflamatoria y promueve los daños en el cartílago y el hueso de los pacientes con AR. Asimismo la IL-17 induce la producción de otras citoquinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23 por fibroblastos sinoviales, monocitos y macrófagos, lo que aumenta la inflamación y la expansión de las TH17 (43). Además, la IL-17 aumenta la producción de metaloproteinasas de la matriz y el óxido nítrico en condrocitos y osteoblastos, lo que conduce a la degradación del cartílago y el hueso (44).
Recientemente, el efecto antiinflamatorio de jusvinza fue estudiado en un interesante modelo animal con peces cebra. Estos peces han sido usados ampliamente como modelo en las investigaciones biomédicas, tanto en el estado embrionario y larvario, como en su fase adulta. El genoma de los peces cebra es similar al humano aproximadamente en un 70%. Estos animales son transparentes durante el desarrollo embrionario, lo que permite el estudio de sus órganos de forma fácil y poco invasiva. Estos hechos hacen que constituya un modelo experimental apropiado para lograr información sobre la evaluación de conceptos terapéuticos, como es el caso de jusvinza. Además, este modelo permite reducir y complementar el uso de otros animales de experimentación como los roedores (45) (46) (47).
Jusvinza se evaluó en un modelo animal que utiliza los peces cebra en estados embriogénico y adulto tratados con N-carboximetil-lisina (CML). Esta molécula es un producto final de la glicación avanzada; es producida endógenamente y está asociada con estados de hiperglucemia y estrés oxidativo. La CML afecta el desarrollo embriogénico de los peces cebra y en estado adulto produce hiperinflamación, la cual provoca parálisis con afectaciones de la capacidad natatoria y la muerte en estos animales (48). Además, en estos estudios se comparó el efecto antiinflamatorio de jusvinza con los anticuerpos monoclonales comerciales: infliximab (anti-TNF) y tocilizumab (anti-IL-6).
Los resultados indicaron que el tratamiento con jusvinza neutralizó la toxicidad de la CML y evitó los daños de los embriones así como la muerte de éstos. El tratamiento con jusvinza disminuyó la inflamación y la parálisis inducida por la CML en los peces adultos. Además, jusvinza redujo la migración de los neutrófilos y los altos niveles de IL-6 en el tejido hepático de los peces, inducidos por la CML. Estos efectos fueron significativamente superiores al infliximab y similares al tocilizumab (49) (50) (51).
Estos resultados reforzaron las potencialidades de jusvinza para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas como las EAI. Además, indicaron que jusvinza puede ser útil para el tratamiento de la diabetes, las enfermedades neurodegenerativas y la ateroesclerosis.
Los resultados en la etapa preclínica de investigación en modelos de AR y los estudios de toxicología fundamentaron que el Centro para el Control Estatal de Medicamentos, Equipos y Dispositivos Médicos en Cuba (CECMED) concediera la autorización para la ejecución de las investigaciones clínicas en pacientes con AR. Estas investigaciones se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki para la investigación en seres humanos y las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización. Los Comités de Ética y la Autoridad Reguladora de Cuba (CECMED) aprobaron las investigaciones. Los pacientes firmaron un consentimiento informado antes de la administración de jusvinza.
La evaluación de jusvinza en el estudio clínico fase I en pacientes con AR aparece registrada en el Registro Público de Ensayos Clínicos de Cuba (RPCEC, Registro Primario aceptado por la Organización Mundial de la Salud) con el código RPCEC00000238 (52). Este estudio fue abierto y no controlado, incluyó 20 pacientes con actividad moderada de la AR y se estudiaron tres dosis de jusvinza (1 mg, 2,5 mg y 5 mg) a través de la vía subcutánea.
En este ensayo clínico de fase I se demostró la seguridad del tratamiento con jusvinza en los pacientes. Se registró un total de ocho eventos adversos (EA) en siete pacientes de los 20 incluidos. No se informaron EA graves y todos los EA fueron de intensidad leve. Los EA que se presentaron con mayor frecuencia fueron: dolor en el sitio de inyección, rash cutáneo y aumento de apetito. Todos los EA fueron reversibles. Además, no se identificaron variaciones en los parámetros bioquímicos y hematológicos asociados al tratamiento con jusvinza durante los seis meses de tratamiento, ni durante los seis meses de seguimiento en los pacientes incluidos en esta investigación clínica (14). Por otra parte, en el ensayo clínico de fase I se determinó el perfil farmacocinético de jusvinza, el cual estuvo en correspondencia con el perfil farmacocinético identificado en animales (13). Los resultados fundamentales de este estudio indicaron que la concentración máxima se alcanzó a los 30 minutos de la administración de jusvinza, lo cual está en concordancia con la vía utilizada (subcutánea). A las cuatro horas después de la administración, los niveles de jusvinza en plasma alcanzaron valores cercanos o menores que el límite inferior de cuantificación del método (1,5 ng/mL) lo cual sugiere una rápida eliminación del péptido (14) (53).
Además, en este estudio se obtuvieron evidencias preliminares del efecto terapéutico de jusvinza. Los pacientes en las tres dosis estudiadas presentaron una disminución de la inflamación articular y mejoraron la calidad de vida (14). Las dosis de 1 y 2,5 mg de jusvinza disminuyeron los niveles de INF-γ (14) (15). El IFN-γ caracteriza el patrón de respuesta TH1, que es determinante en la patogenia de la AR (54). Los diferentes fenotipos de células TH no constituyen patrones de diferenciación terminal, ya que son poblaciones parcialmente diferenciadas con plasticidad en su polarización. Las células presentadoras de antígenos pueden dirigir la diferenciación de células T CD4+ frente a un antígeno determinado como un APL, a través de diferentes señales como la secreción de citoquinas (55) (56).
Por otro lado, jusvinza disminuyó significativamente los niveles de IL-17 en pacientes tratados con la dosis de 2,5 mg. Esta citoquina inicia la respuesta inflamatoria y promueve daños en el cartílago y el hueso en pacientes con AR. La IL-17 induce la producción de otras citoquinas inflamatorias como TNF-α, IL-1β, IL-6 e IL-23 por fibroblastos sinoviales, monocitos y macrófagos, lo que aumenta la inflamación y el desarrollo de las TH17 (43). Además, la IL-17 aumenta la producción de metaloproteinasa de la matriz y óxido nítrico en condrocitos y osteoblastos, lo que conduce a la degradación del cartílago y del hueso (44).
Los anticuerpos contra péptidos citrulinados (anti- CCP) también contribuyen a la patogénesis de la AR. Su presencia se asocia con una evolución rápida de la enfermedad y un desarrollo temprano de erosiones en los cartílagos y huesos, así como con un aumento de la actividad de la enfermedad y discapacidad, en comparación con los pacientes negativos para esos anticuerpos (57). El tratamiento con jusvinza indujo una reducción significativa de estos anticuerpos al final de las etapas de tratamiento (15). Adicionalmente, el factor reumatoideo se mantuvo constante durante el tratamiento. Estos resultados refuerzan el potencial terapéutico de jusvinza y sugieren que este péptido puede tener un efecto sobre las células plasmáticas secretoras de estos anticuerpos.
El desarrollo clínico de jusvinza en AR continuó con un estudio clínico de fase II ejecutado entre los años 2018 y 2021. Este estudio clínico fue registrado con el código RPCEC00000230 (58) y tuvo un diseño multicéntrico, aleatorizado, a doble ciego y controlado con placebo. Dicha investigación incluyó 187 pacientes con AR activa en estadio moderado y clasificados como no respondedores al tratamiento convencional con MTX. Este ensayo clínico incluyó tres grupos de tratamiento con jusvinza en tres niveles de dosis de (0,5 mg, 1,0 mg y 2,5 mg) e incluyó un cuarto grupo que recibió una formulación placebo. Todos los pacientes recibieron también prednisona, ácido fólico y MTX como parte del esquema terapéutico.
Los resultados del estudio clínico de fase II indicaron que el tratamiento con jusvinza es seguro y efectivo respecto al grupo control (resultados en fase de publicación). Dichos resultados apoyaron que el CECMED le concediera el registro médico a jusvinza para la AR (16), condicionado a la ejecución de un ensayo clínico de fase III, el cual está en curso (https://rpcec.sld.cu/ ensayos/RPCEC00000404-Sp) (59).
El conjunto de los resultados preclínicos en AR, así como los resultados del ensayo clínico de fase I en dicha enfermedad, avalaron que el CECMED concediera el permiso para el uso compasivo y exploratorio de jusvinza en el tratamiento de pacientes críticos con COVID-19 (RPCEC00000313) durante la pandemia en Cuba (60). Igualmente, estas investigaciones clínicas se realizaron de acuerdo con la Declaración de Helsinki para la investigación en seres humanos y las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización. Los comités de ética aprobaron dichas investigaciones. Los pacientes o familiares a cargo firmaron un consentimiento informado antes de la administración de jusvinza.
Los pacientes con COVID-19 que transitan hacia estadios graves y críticos de la enfermedad presentan una marcada hiperinflamación. A medida que la hiperinflamación progresa, estos pacientes pueden desarrollar el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA) y llegar al colapso cardiovascular y a la falla multiorgánica que los conduce a la muerte. Esta etapa de la enfermedad está mediada por altas concentraciones de citoquinas proinflamatorias, evento biológico conocido como “tormenta de citoquinas” (61) (62).
El CECMED autorizó el uso compasivo de jusvinza en un estudio exploratorio, que incluyó 12 pacientes con COVID-19 en estado crítico con SDRA y sometidos a ventilación mecánica. Los especialistas en sus informes médicos describieron que a partir de las 48 horas de tratamiento con jusvinza, los pacientes presentaron mejorías clínicas, gasométricas y radiológicas. Estos 12 pacientes fueron extubados y se recuperaron (63).
Los parámetros de laboratorio indicaron que los pacientes, antes de iniciar el tratamiento con jusvinza, habían presentado linfopenia y una tendencia a la neutrofilia. Sin embargo, durante el trascurso del tratamiento, los niveles de linfocitos y neutrófilos alcanzaron sus valores normales. De igual forma, los marcadores asociados a la hiperinflamación como: proteína C reactiva, ferritina, lactato deshidrogenasa, fibrinógeno y creatinina disminuyeron bajo la acción de jusvinza. Además, jusvinza redujo los niveles de la calprotectina (18), una proteína secretada por monocitos y neutrófilos durante los procesos inflamatorios (64). La reducción de la calprotectina se correlacionó significativamente con la disminución de los neutrófilos. La desregulación de la respuesta inmunitaria en los pacientes con COVID-19 se asocia con un aumento de la granzima B y la perforina (65) y una disminución del porcentaje de las Treg (66). Los pacientes tratados con jusvinza presentaron una disminución significativa de la granzima B y perforina, a las 96 horas de tratamiento, lo que coincidió con la disminución de las interleuquinas IL-6, IL-10 y el TNF-α. El porcentaje de las Treg aumentó después de 48 horas de tratamiento con jusvinza (18). El aumento de las Treg en los pacientes con COVID-19 es muy congruente con el mecanismo de acción de jusvinza en los pacientes con AR (13).
El conjunto de estos resultados y el perfil de seguridad de jusvinza permitieron que el CECMED concediera un “Autorizo de Uso de Emergencia” para el tratamiento de los pacientes críticos y graves con COVID-19 con dicho medicamento (17). Además, el Ministerio de Salud Pública de Cuba aprobó la inclusión de jusvinza en el protocolo nacional de tratamiento para estos pacientes (67).
Los estudios realizados en Cuba, durante la fase de extensión del uso de jusvinza a los hospitales que atendían a pacientes con COVID-19, corroboraron los resultados obtenidos durante el estudio exploratorio y demostraron que el tratamiento con jusvinza era capaz de reducir la hiperinflamación en dichos pacientes (68). Además corroboraron la seguridad del tratamiento con jusvinza y demostraron que éste evitaba que los pacientes en estadio moderado evolucionaran hacia las formas grave de la enfermedad (69). Estos resultados fundamentaron que el protocolo cubano para enfrentar la COVID-19 incluyera también el uso de jusvinza para el tratamiento de pacientes en estadio moderado con signos de hiperinflamación (67).
Por otra parte, los resultados de un estudio observacional y retrospectivo sobre los efectos terapéuticos de jusvinza en pacientes críticos con COVID-19, evidenciaron el efecto terapéutico de este fármaco. Este estudio observacional (70) tuvo como objetivo describir el desenlace clínico y las variaciones de varios biomarcadores de la inflamación en una cohorte de pacientes con COVID-19 en estado crítico, divididos en dos grupos: un grupo recibió jusvinza y el otro no. El estudio analizó 345 historias clínicas de las que se incluyeron 249. Los datos comprendieron las características demográficas, los signos vitales, parámetros de ventilación y biomarcadores de inflamación. El resultado de la supervivencia fue significativamente superior en el grupo que recibió jusvinza (90,4%) en comparación con el grupo no expuesto a dicha droga (39,5%). Además, en los pacientes tratados con jusvinza hubo una mejoría significativa en los parámetros de ventilación y una reducción significativa en los biomarcadores de inflamación y coagulación. Estos resultados confirmaron que jusvinza puede controlar la hiperinflamación en los pacientes con COVID-19 (71).
Esta revisión abarca aspectos cruciales del medicamento jusvinza, desde el diseño bioinformático hasta su aplicación médica. El concepto terapéutico que jusvinza esboza es representativo del principio bioquímico relacionado con la estructura y función de las moléculas proteicas. El cambio de un aminoácido en una de las posiciones esenciales de contacto de un epítopo de células T de la HSP60 con la moléculas HLA II dio lugar a un APL (principio activo de jusvinza) capaz de modificar la respuesta TH1/TH17 inducida por el epítopo original hacia una respuesta de fenotipo regulador. Esto confirma la relevancia de un aminoácido en una secuencia peptídica en la regulación de la respuesta inmunitaria. Los resultados de la evaluación de jusvinza en varios modelos experimentales permitieron iniciar las investigaciones clínicas en AR y el posterior reposicionamiento para el tratamiento de pacientes con COVID-19 que presentaran signos de hiperinflamación. Jusvinza tiene efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores y no se ha asociado con la inducción de inmunosupresión en los pacientes. El mecanismo de acción de jusvinza constituye un enfoque terapéutico interesante para varias enfermedades caracterizadas por inflamación, como las EAI, la COVID-19, la aterosclerosis y la diabetes.
No se contó con fuentes de financiamiento para la realización de este artículo de actualización.
Las autoras declaran que no tienen conflictos de intereses respecto del presente trabajo.
Prof. MARÍA DEL CARMEN DOMÍNGUEZ HORTA
Departamento de Investigaciones Biomédicas. Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología. Habana, Cuba.
Correo electrónico: mcarmen.dominguez@cigb.edu.cu
Recibido: 28 de junio de 2024
Aceptado: 1 de noviembre de 2024